La frustración de una prueba de inmunidad negativa

Sin duda todos queremos recibir el resultado positivo de una prueba serológica; saber que somos ya probablemente inmunes al nuevo coronavirus. Pero, para confiar plenamente en estos resultados y salir con mayor confianza hacia la “nueva normalidad”, es fundamental que entendamos los detalles que involucra esta importante prueba. Ya que la decepción por una prueba negativa no necesariamente indica que no estás protegida. Pero tampoco con una prueba positiva debes asumir un pasaporte de libre tránsito. Existe una complejidad que no es tan complicada y que vale la pena desmenuzar.


Primero, ¿qué son estas pruebas?

Las pruebas serológicas, de inmunidad o de anticuerpos lo que buscan es precisamente confirmar si tuvimos ya infección por el nuevo coronavirus y generamos una respuesta protectora.


Cuando entramos en contacto con el virus y cursamos la enfermedad COVID-19 de forma asintomática, con síntomas leves o hayamos requerido hospitalización, el cuerpo produce una respuesta de defensa conducida por nuestro sistema inmunológico. Es realmente esta respuesta la que acaba por eliminar al virus de nuestro organismo. Parte de la estrategia del cuerpo por ganar esta batalla, incluye la producción de unas pequeñas proteínas, sumamente específicas, que llamamos anticuerpos.


Los anticuerpos son un conjunto de distintos “soldados” que bloquean al virus, inactivándolo e interrumpiendo la infección. Sin embargo, los anticuerpos componen un grupo variado de moléculas; se refieren a un ejército conformado por distintos tipos de soldados. Unos, responden casi inmediatamente y encabezan el combate, mientras otros aunque demoran más en formarse, son de largo alcance, mucho más duraderos.


Los primeros en producirse, aproximadamente unos días luego de haber entrado en contacto con el coronavirus, son las llamadas inmunoglobulinas M, abreviadas IgM. Estos anticuerpos que luchan específicamente contra el nuevo coronavirus comienzan el trabajo de contención y control de la enfermedad.


A lo largo de nuestra vida, desde nuestra infancia al día de hoy, hemos estado en contacto con distintos patógenos; bacterias, parásitos y diferentes virus, que han logrado que por nuestra sangre circulen una amplia colección de anticuerpos protectivos contra cada uno de ellos, específicos. Todos estos agentes infecciosos han estimulado nuestro sistema inmunológico dejando huella en él; con un gran número de anticuerpos, pero todos ellos hechos a la medida. El anticuerpo contra la varicela no nos defiende contra una salmonella, un rotavirus, una amiba, ni tampoco contra la influenza.


Sin embargo, al ser este coronavirus completamente nuevo para la humanidad, todos somos susceptibles, sólo quienes lo han sobrevivido pueden, tentativamente, presumir su arsenal. ¿La única forma de generar inmunidad?, ó recuperase de COVID-19 o vacunarse cuando ésta esté disponible. Mientras tanto, seguir cautelosos. Guardados.


Pero regresando a los anticuerpos.

Varios días después de que los IgM dominan la batalla contra el virus, el cuerpo produce anticuerpos de memoria, de mayor duración que los anteriores. Estos nuevos anticuerpos, conocidos como inmunoglobulinas G, IgG, son los que todos queremos encontrar en las pruebas serológicas. Ya que por lo pronto nos proveen de alguna seguridad, protección, garantía de estar ya inmunes contra una posible re infección.


Ahora bien,

Existen dos grandes formas de encontrar inmunidad a través de pruebas serológicas: las que se hacen en un laboratorio clínico, a través de metodologías bastante confiables de inmunoensayo, donde los químicos buscan la presencia de IgM, IgG o ambos anticuerpos y además pueden decirnos cuánto de ellos hay. Lo que se conoce como el título, la cantidad de anticuerpos en cierto volumen de sangre.


O bien, existen también las ubicuas pruebas de casette, o kits rápidos, que podemos hacer en casa aplicando una gotita de sangre en una rendija, esperando unos minutos a que el ensayo “corra” y encontrando en unos minutos rápidamente las rayitas que se van pintando para determinar si tenemos IgM, IgG o ambos. Sólo eso. No dicen cuánto hay, solo dicen si sí hay. Estas funcionan de forma similar a las pruebas de embarazo disponibles en las farmacias, en las que con una muestra de orina podemos saber si estamos o no encintas.


Hasta aquí vamos bien, entonces, ¿cuál es el reto?


Algunas veces, especialmente en las pruebas caseras, las pruebas no son suficientemente específicas; es decir, que puedan confundirse y dar positivas al detectar anticuerpos, pero que estos no necesariamente sean contra el nuevo coronavirus. Cuando esto sucede, se dice que el resultado es falso positivo, y hace que pensemos que sí estamos protegidos, cuando en realidad no lo estamos. Regresando a las de embarazo, sería como leer en la prueba que sí estamos esperando bebé cuando en realidad no estamos embarazadas. Falsas expectativas… con las consecuencias que ello conlleva.


O bien, puede suceder también, que las pruebas no sean tan sensibles; es decir, que no tengan la capacidad de detectar siempre a los anticuerpos contra el nuevo coronavirus, aunque éstos sí existan, haciendo que la prueba salga erróneamente negativa. Dando falsos negativos, y haciendo que pensemos que no estamos protegidos cuando en realidad si lo estamos. Que asumamos que no hemos tenido COVID-19 cuando ya lo hemos sobrevivido. Siguiendo con el ejemplo de la prueba de embarazo, un falso negativo sería que la prueba dijera que no estamos embarazadas, cuando en realidad sí lo estamos… con sus respectivas implicaciones.


Ante la urgencia por saber quién ya tuvo COVID-19, han surgido muchísimas pruebas distintas, cada una con su nivel de especificidad y sensibilidad. Hay disponibles en el mercado cientos de estos kits caseros, sin embargo, es muy importante revisar estos dos factores antes de escoger cuál cassette aplicarse. ¿Cómo decides en cuál confiar?


Ante esto, diferentes páginas oficiales, de agencias de salud y centros médicos, han analizado algunos y publicado sus rangos de error: especificidad y sensibilidad. Incluso algunos llevan en sus manuales técnicos estos números. Obviamente busca los más elevados. Nunca llegarán a 100%, pero lo más cercano a ello. Desgraciadamente todos conllevar cierto margen de error.


Ante ello, hay una posible estrategia que podría funcionar, hacerse la prueba con cassettes de distintas marcas y confiar solamente si todos los kits coinciden en los resultados… No es muy práctico, pero matemáticamente cierto: buscando minimizar el error. Pero si quisieras tener un resultado más certero, evitar incurrir en resultados aún menos confiables por no saber exactamente cómo hacerlos, quizás lo mejor es recurrir a las pruebas de inmunoensayo que realizan los laboratorios clínicos. Ellos tienen tests estandarizados, constantemente verificados contra controles y pueden dar resultados mucho más certeros. La desventaja, cuestan más y no son tan rápidas.


Sin duda, las pruebas serológicas son importantes para entender cómo se está propagando la enfermedad de COVID-19 en una población, detectar quiénes ya se han infectado, cuántos somos ya inmunes. Sabiendo de antemano que aún es prematuro asegurar que quien tenga anticuerpos está ya protegido. No sabemos aún que tan duraderos y permanentes sean los anticuerpos que producimos contra el nuevo coronavirus; si son a largo plazo o durarán poco tiempo.


Pero por si esto fuera poco, hay un tema importante.

¿Cuándo hacer la prueba serológica?

Como expliqué, los primeros anticuerpos se producen unos días después de haber entrado en contacto con el virus, los IgM, y varios días después, se producen los IgG (que como dijimos, esperemos sean suficientemente robustos y protejan por un largo tiempo). Ahora imagina que esto sucede como en una doble montaña rusa; suben primero los niveles en sangre de IgM, siendo el primer escudo del cuerpo contra el virus, y justo cuando van bajando, aumenta la cantidad de IgG que sustituyen al primer escuadrón en el frente y permanecen como reservas.


Bueno, pues para que la prueba serológica logre detectar anticuerpos en esa pequeña gotita de sangre que sacamos con el piquete de una lanceta, deben haber suficientes en circulación. El resultado de la prueba no sólo depende de la sensibilidad y especificidad de la marca comercial que escojamos, sino que también de cuándo la hacemos. Mi mejor recomendación es que repitas la prueba para que el resultado sea aún más confiable. Al igual que con la prueba de embarazo, no sale positiva sino hasta cierto tiempo después de la concepción. Y ante la duda, repetirla


¿Cómo leer los resultados?

El resultado nos dice en qué etapa de la enfermedad estamos. Siempre que esté bien hecha.


Todas las pruebas caseras tienen una línea marcada generalmente con una C; este es el control. Para confiar en que la prueba corrió correctamente, la C debe salir siempre positiva, marcada con una rayita. Si la línea en la C no aparece, significa que ese ensayo no es confiable, que la prueba se hizo mal o que no sirve; por lo que independientemente del resultado que arroje respecto a los anticuerpos, debe desecharse. Sólo podemos leer la presencia de anticuerpos si también esta pintada la rayita de la C.


Si además de la C de control, salen los IgM positivos y los IgG negativos indica que la enfermedad está aún en curso, que tenemos COVID-19 activo, que podemos aún contagiar a los demás y que el cuerpo ya está en proceso de combatirlo.


Si por lo contrario, sale la C de control, y los IgG positivos, pero IgM negativos significa que ya hemos superado la enfermedad y que estamos gozando de la inmunidad. Aún sin saber por cuánto tiempo podamos conservarla, pero que por lo pronto no podemos volvernos a infectar. Aunque con este resultado nos den ganas de salir a la calle a celebrar, que sintamos por ello que somos suertudos y victoriosos, aún es temprano como para confiar y bajar la guardia. Sí debes de tener más tranquilidad y quizás retornar a tus actividades cotidianas, pero siempre con protección, guardando sana distancia. Nuestro desconocimiento del virus es mayor a lo que sabemos ya de él.


Y ya para ponerle la cereza a la complejidad de las pruebas inmunológicas, tal cómo lo explica una excelente texto de Sarah Lewin Frasier del Scientific American de julio, la confiabilidad de las pruebas serológicas también dependen de la proporción de la población que está infectada. Al menos eso dicen los números.


Entre más gente tenga COVID-19 menos falsos positivos tendremos, pero por lo pronto, hasta el día de hoy, una pequeña proporción de la población ha entrado en contacto con el virus, 1 en 1 000; por lo que según este análisis, aún debemos ser cautelosos con los falsos positivos. Aquí la explicación:


Si tenemos una prueba serológica hipotética con 95% de sensibilidad y 95% de especificidad, es decir, que de cada 100 pruebas 5 salen falsas negativas y 5 salen falsas positivas, y la aplicamos a un grupo de 2 000 personas de las cuales 100 tienen COVID-19, el 5%. Sucedería lo siguiente.


De estas 100 con COVID-19, sólo 95 obtendrán una prueba positiva verdadera, y cinco recibirán una decepcionante prueba que falsamente es negativa. De las otras 1 900 pruebas realizadas que sabemos debieran salir negativas, por ser personas sin COVID-19, 1 805 serán correctamente negativas y según este ejemplo, 95 serán falsamente positivas: un gran número de error.


Por otro lado, si hacemos que la proporción de la población con COVID-19 fuera mayor, y en vez de que sea 5%, es decir, 100 pacientes confirmados, lo subimos a 25%, tendríamos un total de 500 personas confirmadas de la población hipotética de 2 000 personas. En este sentido, los número cambiarían.


Aquí, de estos 500 con la enfermedad COVID-19, asumiendo la misma sensibilidad del 95% de la prueba, habrían 475 con el resultado ciertamente positivo y 25 personas que debieran ser positivas pero que van a arrojar un decepcionante falso negativo. Pero de los 1 500 restantes que no tienen COVID-19, al hacerse la prueba, 1,425 saldrían correctamente negativos mientras que ahora, 75 personas darían falsamente positivas: una proporción menor de los 95 que habían dado falsos positivos en el ejemplo anterior. Demostrando que entre más gente tenga COVID-19 podemos confiar aún más en los resultados, especialmente en los que indican ser positivos para los anticuerpos.


Por ello, por ahora, en que aún una disminuida proporción de la población mexicana ha tenido COVID-19, 0.12%; si tienes una prueba serológica positiva es mejor considerarla tentativa. Especialmente si no has tenido síntomas de la enfermedad.


Recuerda, el secreto está en la sensibilidad y la especificidad del test, ambos números verificables en sitios oficiales; pero también importa el momento en que decides hacerte la prueba. Tanto en tu momento ante COVID-19 como el de la población de la que eres parte.

Sin duda las pruebas serológicas son sumamente útiles; no solo para indicar quién ya tuvo la enfermedad a modo de trofeo personal, sino también para buscar a los asintomáticos, detectar la evolución de COVID-19 en la población, entender mejor la propagación del virus, monitorear el curso de la enfermedad y también para buscar posibles donadores de plasma y curar a los que están más enfermos.


Sin embargo, el resultado de hoy no es el mismo que obtendrás mañana, ni el que hubiera salido ayer. Importante entender todos los aspectos que entran en el juego de la inmunidad, especialmente hoy que estamos tratando de entender nuestra posición personal ante COVID-19.


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